研究人员发现联合使用可以增强伊匹木单抗的免

2020-09-07 admin
大学癌症中心的研究人员今天在杂志上报告说,使用靶向疗法来阻断抑制T细胞活性的蛋白质可以改善免疫检查点抑制剂对癌症的治疗。

研究小组表明,用依匹莫单抗治疗后,患者的免疫T细胞中EZH2升高,该药物通过阻断CTLA-4对T细胞(白细胞的活性)释放免疫反应,白细胞是适应性免疫的靶标。

泌尿生殖医学教授,高级作者博士说:“免疫检查点疗法已在某些患者中引起了显着的临床反应,但是为了使更多患者受益,我们将需要合理设计的联合疗法。”肿瘤与免疫学。

“我们的研究表明,抗CTLA-4疗法可导致T细胞中EZH2表达增加,从而减少T细胞反应,” 他说。

在小鼠模型中进行的临床前研究表明,使用抑制EZH2和ipilimumab的药物进行联合治疗可改善T细胞反应,抑制肿瘤并延长生存期。研究人员将这些发现转化为临床,并于今年春季开放了该组合的I期临床试验。

伊匹木单抗治疗患者的第一个线索

该团队的研究始于在实验室的观察,该实验由第一作者医学博士进行,他正在研究ipilimumab的临床试验中的患者样品。检查了治疗前后膀胱癌,前列腺癌和黑色素瘤患者的样本,以分析免疫活性的变化。

他们发现,依匹木单抗治疗后患者T细胞中EZH2水平升高,而前列腺癌患者的前列腺癌特异性抗原水平表明该升高与癌症进展相关。

已知EZH2在表观遗传上起作用,通过调节组蛋白来稳定调节性T细胞中转录因子的表达,从而抑制基因,从而抑制免疫反应。

为了更好地了解EZH2升高的后果,他及其同事进行了一系列实验室实验。

它们是第一个显示EZH2抑制增强效应T细胞(CD8 +和CD4 + T细胞)功能的化合物。对四种不同的抑制剂进行了一系列测试,并首次显示CPI-1205对抑制T细胞分化为调节性T细胞的作用最大。

上海男科医院指出后续实验表明,EZH2抑制作用迫使调节性T细胞失去其抑制能力,将其表型改变为效应子样T细胞。另外,与膀胱癌癌细胞系接种后的对照小鼠相比,经过遗传改造而在其调节性T细胞上缺乏EZH2的小鼠具有明显的肿瘤消退。他们的肿瘤及其周围的CD8阳性T细胞水平也升高

与抗CTLA-4连接

T细胞被CD28激活,CD28是一种共刺激分子,一旦其T细胞受体与抗原靶标连接,就会激发细胞。CD28还打开了免疫检查点CTLA-4。该研究小组假设,用依匹莫单抗阻断CTLA-4会导致CD28信号放大,从而增加T细胞中的EZH2。

通过检查使用ipilimumab治疗膀胱癌,黑素瘤和前列腺癌患者之前和之后收集的T细胞,研究小组发现治疗后效应T细胞和调节性T细胞中EZH2表达增加。在前列腺癌患者中,这些T细胞中EZH2升高与PSA测量的肿瘤进展相关。

联合阻止肿瘤生长

与在两种类型的小鼠中单独使用任一药物进行治疗相比,使用ipilimumab和CPI-1205组合治疗可导致肿瘤生长显着减少,存活率显着提高,调节性T细胞百分比降低以及肿瘤穿透效应细胞增多。膀胱癌和黑色素瘤之一。

用伊立木单抗治疗已敲除EZH2的小鼠会导致免疫系统完全排斥肿瘤。

在用该组合物治疗的小鼠中未观察到免疫相关的毒性。

MD Anderson的I期临床试验是一项安全性和剂量试验,可使用CPI-1205和ipilimumab或CPI-1205和pembrolizumab的组合来治疗晚期肿瘤患者,后者可阻断不同的免疫检查点PD1。